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糖皮质激素停药

引言—由于糖皮质激素具有强大的抗炎作用，并且该药偶尔被认为具有免疫抑制活性，故长期糖皮质激素治疗被应用于治疗多种疾病在风湿性疾病中，糖皮质激素常用于治疗类风湿关节炎、大血管炎和小血管炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛，有时也用于治疗炎症性肠病相关性关节炎。

虽然该药非常有效，但却会导致类固醇引发的副作用，一般需要在疾病得到控制后尽快逐渐减量。逐渐减量的过程必须要谨慎，以防基础疾病的活动性复发，以及类固醇治疗期间下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)受到抑制而可能引起的皮质醇缺乏。(参见“糖皮质激素的药理应用”，关于‘下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制’一节)

本专题讨论与逐渐减量相关的主要问题、我们对大部分患者所采用的方案以及文献报道的其他糖皮质激素逐渐减量方案。

肾上腺皮质功能减退症的临床表现、诊断以及治疗参见其他专题。(参见“成人肾上腺皮质功能减退症的临床表现”和“成人肾上腺皮质功能减退症的治疗”)

糖皮质激素停药的指征—在讨论不同糖皮质激素停药方案前，简要回顾一下糖皮质激素的停药指征是有帮助的。这些指征包括：

●已达到了最大的期待治疗收益

●经过充分试用后，达到的治疗效益仍不足

●糖皮质激素的副作用变得很严重或药物无法控制时，如骨质疏松或高血压

另外，当患者发生以下两种并发症时，需要立即停用激素或者减至生理剂量，而不是逐渐减量：

●类固醇引发的急性精神病，并且抗精神病药物无反应

●疱疹病毒引起的角膜溃疡，这种溃疡可快速引起角膜穿孔，并可能会导致永久失明

如果不可能立即停用糖皮质激素(如，因为重要的临床需求而无法停用)，则强烈建议使用最低的必需剂量，随后尽快停用类固醇。

糖皮质激素制剂—本文讨论的药物为泼尼松，但也可使用的其他糖皮质激素制剂(表1)(参见“糖皮质激素的药理应用”)。这些制剂具有不同的强度(如，含有1、2、5、10、20mg的泼尼松)和不同的剂型(片剂、静脉制剂、肌内注射制剂、直肠栓剂)。在吸收或代谢方面，这些不同强度和剂型制剂的差异可能会影响临床医生将类固醇逐渐减量至停药的能力。幸运的是，大多数市售的泼尼松和泼尼松龙制剂似乎都具有生物等效性。这一点可由以下观察结果阐明：

●一项交叉设计研究对健康男性进行的体内研究发现，5种不同泼尼松口服制剂的所有药代动力学参数差异均无统计学意义。

●甲泼尼龙直肠给药和口服给药的吸收相当，与直肠给药相比，口服给药的相对生物利用度为90%。

●泼尼松的全身生物利用度与泼尼松龙的相当(0.77vs0.80)。泼尼松本身不具有生物活性，但可快速转换为活性形式的泼尼松龙。然而，有严重肝脏疾病的患者可能难以将泼尼松转换为泼尼松龙；这样的患者在使用泼尼松时，可能无法达到与使用泼尼松龙时同样的效果。另外，一些药物相互作用可能会影响泼尼松的代谢和生物利用度。例如，巴比妥类、苯妥英、利福平可以减弱糖皮质激素的生物效应(表2)。

类固醇的药物代谢动力学—如果药物的分布不同的泼尼松剂量下发生改变，则逐渐减量方案可能会受到影响。虽然存在剂量依赖性的药物代谢动力学趋势，即药物剂量较大时清除较快，但其效果相对较小，通常不具有重要临床意义。

其他因素也可以影响药物代谢动力学。一项有趣的研究评估了54例口服或静脉应用甲泼尼龙或泼尼松龙的不同年龄患者。11例患者(20%)表现出不寻常的药物代谢动力学。他们的药物清除率大约是其余患者的2倍，且没有可识别的原因。其他发现包括有4例患者对糖皮质激素的吸收不完全，以及泼尼松龙的清除率和年龄之间存在负相关(r=-0.88)，这意味着给定剂量的泼尼松龙在老年人中能产生更强的效果。这种与年龄的相关性在其他研究中也得到了证实。另外，非洲裔美国人的泼尼松龙清除率慢于白种人。

由于患者间的药物代谢动力学存在这种程度的差异，可想而知，部分患者可能会比其他患者表现出更强烈的停药症状。尽管已知血浆糖皮质激素药物代谢动力学与生物活性之间存在差异，但上述情况仍可能出现。

抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴—给予外源性糖皮质激素会抑制HPA。在这类患者中，突然停药或过快停药可能会引起肾上腺皮质功能减退症的症状。HPA抑制和肾上腺皮质功能减退症的临床表现参见其他专题。(参见“糖皮质激素的药理应用”，关于‘下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制’一节和“成人肾上腺皮质功能减退症的临床表现”)

识别HPA抑制的患者—使用糖皮质激素的效价、剂量及持续时间是存在HPA抑制很重要但不完美的预测指标。关于特定患者出现HPA抑制风险的临床决策可指导之后关于糖皮质激素逐渐减量的决策。对于暴露于糖皮质激素的患者，可以进行如下分类和处理：

●对于疑似HPA抑制、但其他方面适合糖皮质激素停药的患者，需谨慎地逐渐减量至停药。(参见下文‘逐渐减量方案’)

●对于临床医生判断属于有临床意义的HPA抑制发生风险较低的患者，可根据疾病活动性的控制情况按需减少糖皮质激素剂量，而不是根据对肾上腺皮质功能减退症的担忧。

●如果患者发生HPA抑制的可能性不确定，但发生急性肾上腺皮质功能减退症的后果会很严重(如，要接受大手术的患者)，则其可能会受益于进一步检测HPA功能储备来指导进一步治疗。

关于可能会发生HPA抑制、不太可能会发生HPA抑制或不能确定是否会发生HPA抑制患者的特征，将单独作更详细的讨论(参见“糖皮质激素的药理应用”，关于‘下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制’一节和“手术患者的糖皮质激素治疗”，关于‘评估HPA轴抑制’一节)。以下是简要的总结：

可能发生HPA抑制—对于已接受糖皮质激素治疗的患者，如果满足以下标准，则推定其有HPA抑制：

●任何已接受3周以上糖皮质激素治疗，并且其使用剂量高于20mg/d泼尼松当量的患者

●任何接受的晚间/睡前剂量大于等于5mg泼尼松，并且使用时间超过数周的患者

●任何有类库欣表现的患者

对于这些患者，不需要进行检测来评估其HPA功能，但应像对待任何有继发性肾上腺皮质功能不全的患者那样予以其治疗，包括佩戴医疗警示腕带或项圈，并携带紧急医疗信息卡片。对于正在接受糖皮质激素治疗且被推定存在HPA抑制的患者，如果出现肾上腺皮质功能减退症的症状，我们建议立即就医接受诊断性及治疗性干预。对于无法在附近获取医疗服务的患者，合理的做法是携带预先装有4mg地塞米松磷酸钠的1mL注射器，以备紧急情况时注射。(参见“糖皮质激素的药理应用”，关于‘长期用药的并发症’一节)。

不太可能出现HPA抑制—满足以下一条有关类固醇使用标准的患者不太可能发生HPA抑制，故根据是否适用于潜在疾病来减少糖皮质激素的剂量。

●接受任何剂量的糖皮质激素短于3周的患者

●隔日使用剂量小于10mg泼尼松(或相当剂量的其他激素)的患者

HPA抑制风险介于两者之间或不确定的患者—HPA抑制的风险处于两者之间或不确定的患者有以下特征：

●接受泼尼松10-20mg/d超过3周的患者

●使用小于10mg/d的泼尼松或相当剂量的其他激素，并且不是作为单次睡前剂量使用超过数周的患者

对于HPA抑制风险介于两者之间或不确定的患者，如果因其他原因而需要停用糖皮质激素，则逐渐减少剂量是恰当的。对于这种患者，不需要检测HPA的功能储备，除非考虑突然中断用药或患者面临急性应激(如手术)。在后一种情况下，可以给予应激剂量的糖皮质激素(表3)，或者如果时间允许，可采用促肾上腺皮质激素[adrenocorticotropichormone,ACTH(促皮质素)]刺激试验来检测肾上腺的反应。(参见“肾上腺皮质功能减退症患者对ACTH反应的评估”)

HPA抑制的评估—临床上，识别HPA的抑制程度并不容易。因此，在实践中，不常在开始糖皮质激素停药过程前进行任何HPA功能的检测。然而，如上所述，在某些情况下可能需要进行这种检测，如计划进行择期手术的患者。(参见“手术患者的糖皮质激素治疗”，关于‘评估HPA轴抑制’一节)

对使用合成ACTH的反应是评估肾上腺皮质功能的优选方法。尽管促皮质素检测不能提供关于下丘脑功能的信息，但其优势在于可以在诊室或诊所里进行，需要时间约为1小时。检测结果可以在检测后数小时到数日内获得。(参见“肾上腺皮质功能减退症患者对ACTH反应的评估”)

低剂量ACTH刺激试验—对于大多数需要检测的患者，我们使用低剂量(1μg)ACTH试验作为初始检测。低剂量ACTH试验和肾上腺反应正常的标准将在别处详细总结。(参见“肾上腺皮质功能减退症患者对ACTH反应的评估”，关于‘低剂量的ACTH试验’一节)

其他试验不能体现肾上腺对应激的反应(如，血浆皮质醇或尿皮质醇排泄)，或是药物难以获得而不具有实际可操作性(美替拉酮刺激试验)，或存在潜在风险(胰岛素诱导低血糖试验)。

推荐—对于使用的泼尼松剂量小于等于5mg/d，并且因非疾病相关的症状而难以进一步减少剂量的患者，检测HPA功能是合适的。我们优选低剂量(1μg)ACTH刺激试验。(参见“肾上腺皮质功能减退症患者对ACTH反应的评估”，关于‘低剂量的ACTH刺激试验’一节)

其他类型的糖皮质激素依赖—研究者们已经发现了可阻碍类固醇逐渐减量的其他类型的类固醇依赖(除有症状HPA抑制和HPA抑制生化证据之外)。这些包括：

●对类固醇的心理依赖

●因疾病复发而需再次开具糖皮质激素处方

●有明显肾上腺皮质功能减退症的症状但HPA功能正常，也无疾病复发

逐渐减量方案—目前缺乏临床证据支持任何特定的糖皮质激素逐渐减量方案。对于长期接受中等剂量或大剂量糖皮质激素治疗的慢性风湿性疾病或其他炎症性疾病患者，来自已发表的随机对照试验的数据并未专门阐述有关糖皮质激素停药的问题。以下说明性系统评价和经选择的研究主要阐述糖皮质激素逐渐减量方案对基础疾病活动性的影响：

●年一项有关类风湿关节炎患者糖皮质激素逐渐减量方案的系统评价纳入6项随机试验和4项长期临床扩大试验，这些试验中关于逐渐减量方案的数据非常有限，而且差异也很大。在病程较长的患者中，糖皮质激素逐渐减量至停药较不可能取得成功。在病程6.3年和9.3年的患者中，成功率分别为31%和42%，而病程小于2年患者的成功率为78%-92%。几乎没有试验描述某种特定的糖皮质激素停药的逐渐减量方案。2项随机试验推荐了一种不同的逐渐减量方案，即：保持剂量不变，而增加给药间隔天数(如，隔日7.5mg维持2周，然后改为每3日7.5mg维持2周，然后停用)。另一项研究在低于5mg/d的剂量时每4周减少泼尼松剂量1mg。

●年的一项系统评价发现，有9项随机分配患者的对照试验比较了不同的糖皮质激素逐渐减量方案。已发表的报告几乎仅回顾了哮喘或慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)恶化的治疗(7/9项试验)，总体评估了患者从全身性使用激素转为吸入激素时的复发率和/或生理学指标(如，呼气峰流速、用力呼气容积或血氧饱和度)。

该评价的作者总结，采用突然、快速或缓慢的糖皮质激素逐渐减量方案时，哮喘或COPD患者的这些结局没有显著差异。另外2项试验回顾了克罗恩病患者的7周与15周逐渐减量方案，以及骨髓移植后移植物抗宿主病患者的10周与21周逐渐减量方案。同样，在这2项研究中，较短时间与较长时间逐渐减量的结局并没有具有临床意义的差异。

●一项试验评估了46例接受高剂量泼尼松龙(一日60mg/m2)治疗的肾病综合征患儿。在8周或5个月期间完成逐渐减量至停药。较短时间逐渐减量组的29例儿童接受的是一日60mg/m2持续4周，随后接受一周3日使用，一日40mg/m2，持续4周。然后停用泼尼松龙。较长时间逐渐减量组的17例儿童接受的是一日60mg/m2持续4周，接着隔日1次，一次60mg/m2持续4周，随后的5个月通过隔日剂量每4周减少10mg/m2，逐渐减量至停药。在开始逐渐减量后的6个月内，快速逐渐减量组中肾病综合征复发的患者比例显著更高。

推荐的逐渐减量方案—对于短期糖皮质激素治疗(最长达3周)，即使采用的剂量相当大，也可以直接停用，无需逐渐减量。短期使用糖皮质激素引起的HPA抑制不会持续存在，并且不太可能产生任何临床后果。然而，对于虚弱或危重患者，临床医生可以选择更谨慎的处理，如下所述。

对于接受糖皮质激素时间较长的患者，我们建议采取的方案主要基于经验，并且有赖于以下假设：

●将年龄、虚弱、共存疾病、基础疾病发作的危险性和可能性、心理因素和既往使用糖皮质激素的持续时间等因素都纳入考量。

●病情足够稳定，以至于剂量逐渐减量至停药是合适的。

●患者已接受长期类固醇治疗，而不是接受可能用于哮喘的反复“冲击”治疗。

●在泼尼松剂量低于5mg/d时，不常观察到HPA抑制。

我们推荐的方案还假定的是，常规使用反复清晨皮质醇测定太昂贵(参见下文‘其他已发布的逐渐减量方案’)，以及患者的体征和症状为恰当的终点。

逐渐减量的目标是采取合适的减量速度，既防止基础疾病的复发活动，又防止HPA持续抑制引起皮质醇缺乏的症状。我们通常力争相对稳定地减少10%-20%，同时适应便利性和个体患者的反应。通过以下方案逐渐减量至停药：

●如果使用的是初始剂量大于40mg/d的泼尼松或相当剂量的其他激素，每1-2周减少5-10mg/d。

●如果使用的泼尼松剂量在20-40mg/d，每1-2周减少5mg/d。

●如果使用的泼尼松剂量在10-20mg/d，每2-3周减少2.5mg/d。

●如果使用的泼尼松剂量在5-10mg/d，每2-4周减少1mg/d。

●如果使用的泼尼松剂量在5mg/d以下，每2-4周减少0.5mg/d。减量方案可以通过交替日剂量来实现，例如第1日5mg、第2日4mg。

该方案通常可以防止患者出现皮质醇缺乏症状。然而，在某些时候，许多风湿病患者会报告其基础疾病的症状复发。在这种情况下，可能难以区分究竟是糖皮质激素停药的轻度症状(即，关节痛和肌痛或“假性风湿病”)，还是基础风湿性疾病复发。

如果症状不严重，我们会尝试等待7-10日，并使用非甾体类抗炎药(nonsteroidalantiinflammatorydrug,NSAID)或其他镇痛药。若症状在这段时间内消退，则提示是假性风湿病。如果症状并未在这段时间内消退，我们会将泼尼松剂量增加10%-15%(增加到下一个便利的mg片剂方案)，并维持该剂量2-4周。如果症状消退，可以恢复上述逐渐减量方案，使用2-4周的减量周期，而不是1-2周。

如果剂量的这种轻度增加不足以缓解症状，我们将泼尼松剂量加倍。在使得疾病发作消退后，再以更慢的速率(如，一月1次)或以更小的减量程度(如，原先减量的一半)重新开始逐渐减量。

临床医生还应清楚的是，如果发生危及生命的疾病发作(如狼疮性肾炎急性复发、严重溶血、急性多发性肌炎或血管炎)，则不适合逐渐增加糖皮质激素剂量。在这些情况下，应该恢复使用类固醇的初始最大剂量。在疾病发作消退后，可以开始进行速度更慢或减量程度更小的逐渐减量，但是在后面这些情况下，具体的指南变得复杂且不实用。

隔日方案—关于类固醇逐渐减量的隔日方案，我们尚未发现任何循证资料。然而，我们确实会对某些患者采取以下隔日方案(全部剂量隔日给予)。在每日给药方案达到20-30mg/d泼尼松后，我们每1-2周减少隔日剂量5mg，直到剂量为20-30mg与10mg交替。接着我们每隔1-2周减少隔日剂量2.5mg，直到隔日的泼尼松剂量下降到0。然后，我们会减少剩余的药物，减少的方式类似于建议用于每日给药方案的方式。

虽然这种方案对于大多数风湿性疾病一般都有效，但类风湿关节炎患者经常不能耐受隔日给药。

其他已发布的逐渐减量方案—其他已发布的糖皮质激素逐渐减量方案包括：

●年发表的一篇报告使用了测定血浆皮质醇水平的方法来指导停药。患者每隔2-4周返诊接受清晨血浆皮质醇水平测量。逐渐减量的速度为氢化可的松2.5mg/周，直到单次晨间剂量为10mg氢化可的松(相当于2mg泼尼松)。当清晨血浆皮质醇浓度升至大于10μg/dL时，可停止类固醇治疗。感染时可能需要使用应激剂量的类固醇。然而，这种方法没有被广泛普及，一般不会被使用。

●另一项关于风湿性疾病患者的报道建议换为隔日治疗或逐渐降低每日剂量。为了切换到隔日方案，剂量在隔日加倍，然后按上文介绍的方案逐渐减量。然而，这种方案可能会导致在隔日出现滑膜炎、浆膜炎发作和症状。

总结与推荐

●糖皮质激素停药的指征包括：已得到所期望的最大治疗获益，或经过充分试用后获益不足；发生严重或无法控制的药物相关副作用。对于类固醇引起精神病性症状的患者以及疱疹病毒引起角膜溃疡的患者，需要立即停用激素或尽快减至生理剂量。(参见上文‘糖皮质激素停药的指征’)

●给予外源性糖皮质激素可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)。对于这类患者，突然停用或过快停药可能会引起肾上腺皮质功能减退症的症状。糖皮质激素使用的效价、剂量及持续时间是存在HPA抑制重要但不完美的预测指标。(参见上文‘抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴’和‘识别HPA抑制的患者’和“糖皮质激素的药理应用”，关于‘下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制’一节)

●对给予的促肾上腺皮质激素[ACTH(促皮质素)]的反应是评估肾上腺皮质功能的优选方法。当患者使用的泼尼松小于等于5mg/d，并且由于非疾病相关症状难以进一步降低剂量时，检测HPA功能是恰当的。对于大多数需要检测的患者，我们使用低剂量(1μg)ACTH刺激试验进行评估。(参见“肾上腺皮质功能减退症患者对ACTH反应的评估”)

●除了有症状的HPA抑制或与有HPA抑制的生化证据外，可阻碍类固醇逐渐减量的其他类固醇依赖类型包括：对类固醇的心理依赖；疾病复发；HPA功能正常且无疾病复发，但仍有明显肾上腺皮质功能减退症的症状。(参见上文‘其他类型的糖皮质激素依赖’)

●目前缺乏证据支持任何特定的糖皮质激素逐渐减量方案。对于短期糖皮质激素治疗(最长达3周)，通常可以直接停用，无需要逐渐减量。对于使用糖皮质激素时间较长、有类库欣表现或接受晚间给药的患者，我们建议的方案主要依据经验，并且考虑到患者的一般健康状况、所治疗疾病的稳定性和已使用药物方案。常用的终点是患者的症状和体征。(参见上文‘逐渐减量方案’和‘推荐的逐渐减量方案’和‘其他已发布的逐渐减量方案’)

●逐渐减量至停药的目标是采取合适的改变速度，既防止基础疾病的复发活动，又防止HPA持续抑制引起皮质醇缺乏的症状。我们一般力争每1-4周相对稳定地减少5%-10%，同时适应便利性和个体患者的反应。(参见上文‘推荐的逐渐减量方案’)

●目前缺乏关于隔日逐渐减量方案的数据。对于大多数风湿性疾病，这些方案是有效的，但类风湿关节炎患者通常不能耐受隔日给药。(参见上文‘隔日方案’)

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参考文献

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