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《河北医药》

年9月第40卷第18期

普萘洛尔联合聚桂醇治疗婴幼儿血管瘤的临床观察

刘召明杨秀丽李三林朱丽杰申林林仇树林

摘要:

目的:观察普萘洛尔口服联合聚桂醇局部注射治疗婴幼儿血管瘤的临床疗效。

方法:90例婴幼儿血管瘤患儿,随机分为普萘洛尔治疗组30例,单纯口服普萘洛尔;聚桂醇治疗组30例,单纯局部注射聚桂醇;联合治疗组30例,普萘洛尔口服联合聚桂醇局部注射,观察3组临床疗效。

结果:聚桂醇治疗组,联合治疗组治愈率高于普奈洛尔组,差异有统计学意义(P0.05)。聚桂醇治疗组与联合治疗组比较,差异无统计学意义(P0.05)。联合治疗组治疗时间短于普奈洛尔治疗组和聚桂醇治疗组,聚桂醇治疗组治疗时间短于普奈洛尔治疗组,差异均有统计学意义(P0.05)。18例口服普萘洛尔患儿,在服药后1h左右出现心率下降,约10次/min,但都在正常值范围内,一般在2～4h内恢复正常;有1例患儿口服普萘洛尔后出现低血糖症状给予静脉滴注葡萄糖后缓解,嘱咐其在喂奶后服药。12例局部注射聚桂醇硬化剂患儿,注射后出现局部肿胀,给予局部加压包扎,约3d后消退;3例患儿注射3d后,出现瘤体局部皮肤变黑、继而坏死,经换药后2周左右愈合,遗留表浅性瘢痕;1例患儿注射过程中出现一过性咳嗽,立即停止注射,侧卧并给予低流量吸氧,5min后症状消失。3组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P0.05)。

结论:普萘洛尔联合聚桂醇治疗婴幼儿血管瘤较单用普萘洛尔或聚桂醇治疗时疗程短,效果好。

关键词:

普萘洛尔;聚桂醇;血管瘤

文献编号:

doi:10./j.issn.-..18.

血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤[1]。绝大多数的婴幼儿血管瘤需经历增生期、稳定期及消退期,病程持续数月甚至几年[2]。尽管多数的婴幼儿血管瘤可以自行消退,但任其发生发展会引起各种并发症,如:局部组织病变常常会形成瘢痕,功能器官血管瘤会导致器官功能减退,巨大血管瘤合并血小板减少会危及患儿生命安全等,所以对于血管瘤的早期干预及其治疗显得尤为重要。我们知道治疗血管瘤的方法有很多,包括冷冻、激光、注射、手术、同位素敷贴等[3.4],但各种方法疗效不同,而且存在着各种不良反应。冷冻治疗血管瘤,仅限于瘤体比较小的血管瘤,且易破溃,导致出血感染,最后遗留瘢痕。激光治疗血管瘤仅限于表浅的婴幼儿血管瘤,而且治疗次数多,甚至有时还会刺激瘤体生长。注射平阳霉素治疗血管瘤,有可能对患儿的生长造成不利影响。手术切除血管瘤,因患儿较小,需要全身麻醉,并且术后遗留切口瘢痕,而且较大的血管瘤因术中出血较多,患儿不能耐受手术。同位素贴敷治疗血管瘤,对于医师的经验要求较高,如果剂量把握不准,轻则遗留瘢痕,重则造成放射性损伤。普萘洛尔虽于2年才开始用于治疗婴幼儿血管瘤,但其在婴幼儿心血管系统领域用药已有40年历史。临床应用过程中未发现其对患儿生长发育造成影响。近年来,口服普萘洛尔治疗血管瘤已成为治疗血管瘤的首选药物,但其用药周期长,增加了药物副作用发生的可能性。聚桂醇是一种安全有效的硬化剂,初于食管静脉曲张的治疗,近年来用于婴幼儿血管瘤的治疗,成为取代传统手术的治疗方法之一。聚桂醇注射液局部注射治疗血管瘤的不良反应主要有局部组织坏死、一过性咳嗽、胸闷及呼吸困难等,但临床报道其发生率很低。我科采用口服普萘洛尔联合局部注射聚桂醇硬化剂,可加速血管瘤瘤体消退速度,同时也减少了口服普萘洛尔的治疗时间和瘤体局部注射聚桂醇硬化剂的次数及剂量,从而降低二者不良反应发生概率,报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择年9月至年9月石家庄市妇幼保健院收治的血管瘤患儿90例,其中男35例,女55例;年龄1周～1岁;发病部位在头面部38例,躯干31例,四肢16例,会阴部5例;瘤体大小2.0cm×2.0cm～15.0cm×10.0cm。患儿未接受过其他治疗,且都经过彩超明确诊断。随机分为普萘洛尔治疗组、聚桂醇治疗组和联合治疗组,每组30例患儿,3组一般资料差异无统计学意义(P0.05)。

1.2治疗方法

1.2.1普萘洛尔治疗组:行血糖、血压、血常规、肝功能、肾功能、心肌酶及心电图检查,结果回报无异常后,给予普萘洛尔(江苏亚邦爱普森药业有限公司)1.5mg·kg-1·d-1口服,每12小时1次,服药前先行心电监测1h,服药时将普萘洛尔片剂碾碎成粉末,放入汤匙中用温开水冲服,继续心电3h,并于1h后监测血糖、血压变化,同时观察患儿精神状态,有无异常。每天观察血管瘤局部颜色、测量皮温及其大小、质地有无变化。3d后患儿各项指标无异常方可出院,回家持续口服普萘洛尔,每月复查1次,观察患儿一般情况,复查血糖、血压、血常规、肝功能、肾功能、心肌酶并记录血管瘤的变化,根据血管瘤情况判断是否继续服药并根据患儿体重调整普萘洛尔剂量。

1.2.2聚桂醇治疗组:术前查患儿血常规血常规、肝功能、肾功能、心肌酶,结果回报无异常后可进行治疗操作:瘤体表面消毒铺巾,用1支5ml注射器抽取1%聚桂醇注射液(陕西天宇制药有限公司)1ml,另1支5ml注射器抽取空气4ml,两支注射器用三通连接,快速来回推动注射器内药液20次,使其和空气混匀,形成较均匀细致的泡沫,将泡沫硬化剂分成2份,各接5号头皮针,排出空气,从瘤体外周0.5cm处的正常组织分两点刺入瘤体,两端均回抽见血后,一端注入聚桂醇泡沫硬化剂,另一端给予负压抽吸,然后相反操作,使药物在瘤体内均匀分布,注射至瘤体发白、肿胀为止,1min后回抽无血即可拔针,消毒后无菌敷料适度加压包扎。对瘤体较大的血管瘤可分3点或4点注射。术后1～3d,局部可出现轻微肿胀,无明显疼痛,保持局部清洁、干燥,预防性外涂复方多粘菌素B软膏。聚桂醇注射量一般以每1.0cm2体表瘤体面积注射1ml1%聚桂醇原液计算。操作时应避免将药物注入皮内以免引起皮肤坏死而遗留瘢痕。1个月后复查血常规、肝功能、肾功能、心肌酶并记录血管瘤的变化,根据血管瘤情况判断是否二次注射。

1.2.3联合治疗组:患儿首日行血糖、血压、血常规、肝功能、肾功能、心肌酶及心电图检查,结果回报无异常后,给予普萘洛尔1.5mg·kg-1·d-1口服,每12小时1次,服药前先行心电监测1h,服药时将普萘洛尔片剂碾碎成粉末,放入汤匙中用温开水冲服,继续心电3h,并于1h后监测血糖、血压变化,同时观察患儿精神状态,有无异常,予第3天行聚桂醇局部注射硬化治疗,观察无不良反应后第2天可离院,回家继续口服药物,1个月后复查血常规、肝功能、肾功能、心肌酶并记录血管瘤的变化,根据血管瘤情况判断是否继前治疗。

1.3疗效评价

所有婴幼儿血管瘤患儿随访半年。测量血管瘤瘤体大小、表面颜色及温度,并拍照记录。根据Achauer等[5]的评判标准行最终疗效判定。Ⅰ级(差):血管瘤瘤体缩小≤25%;Ⅱ级(中):血管瘤瘤体缩小26%～50%;Ⅲ级(好):血管瘤瘤体缩小51%～75%;Ⅳ级(优):血管瘤瘤体缩小76%～%。治愈率以Ⅳ级计算。

1.4统计学分析

应用SPSS13.0统计软件,计量资料以-x±s表示,采用方差分析t检验,计数资料比较采用四格表资料确切概率法检验,P0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.13组疗效比较

聚桂醇治疗组,联合治疗组治愈率高于普奈洛尔组,差异有统计学意义(P0.05)。聚桂醇治疗组与联合治疗组比较,差异无统计学意义(P0.05)。见表1。

2.23线治疗时间比较

联合治疗组治疗时间短于普奈洛尔治疗组和聚桂醇治疗组,聚桂醇治疗组治疗时间短于普奈洛尔治疗组,差异均有统计学意义(P0.05)。见表2。

2.33组不良反应情况

普萘洛尔治疗组12例口服普萘洛尔患儿在服药后1h左右出现心率下降,约10次/min,但都在正常值范围内,一般在2～4h内恢复正常;有1例患儿口服普萘洛尔后出现低血糖症状给予静脉滴注葡萄糖后缓解,嘱咐其在喂奶后服药。聚桂醇治疗组9例局部注射聚桂醇硬化剂患儿,注射后出现局部肿胀,给予局部加压包扎,约3d后消退;2例患儿注射3d后,出现瘤体局部皮肤变黑、继而坏死,经换药后2周左右愈合,遗留表浅性瘢痕;1例患儿注射过程中出现一过性咳嗽,立即停止注射,侧卧并给予低流量吸氧,5min后症状消失。联合治疗组6例患儿口服普萘洛尔后出现一过性心率下降;3例患儿局部注射聚桂醇硬化剂后出现局部肿胀。见表3。

3讨论

血管瘤是婴幼儿时期的多发病,其病理生理是胚胎时期毛细血管网的异常增生所致[6]。其发病率与患儿性别、种族、是否早产及低体重儿、多胎妊娠等有关[7]。本研究收集的90例婴幼儿血管瘤患者,其中男35例,女55例,以女婴居多,符合流行病学统计。婴幼儿血管瘤多于出生后3个月内发病,但大部分于出生后1周左右出现,并在3个月内迅速生长,部分患儿于出生时就有或后期发现。本组90例患儿63例均于1周左右发病,并呈现较强的生长趋势。血管瘤可发生于身体各个部位,多发生于头面部,其次发生于躯干、四肢、会阴部等部位[8]。本组患儿发病部位在头面部38例,躯干31例,四肢16例,会阴部5例。婴幼儿血管瘤多呈单发,少数双发,若同时在3个(或多个)部位发现,建议行全身检查,排除内脏器官血管瘤的存在。绝大多数的婴幼儿血管瘤需经历增生期、稳定期及消退期,病程持续数月甚至几年。尽管多数的婴幼儿血管瘤可以自行消退,但任其发生发展会引起各种并发症,如:皮肤萎缩,皱折,下垂,纤维脂肪残留小瘢痕,局部功能受损甚至危及生命。所以婴幼儿血管瘤应该早期干预治疗,使其快速消退,以免影响患儿心理和生理健康。血管瘤的治疗方法有很多,包括冷冻、激光、注射、手术、同位素敷贴等,但各种方法疗效不同,而且存在着各种不良反应。随着社会的发展婴幼儿血管瘤已从单纯的治愈发展到兼顾患儿的容貌,所以早期创伤性较大的治疗模式,逐渐被淘汰,尤其是口腔颌面部位的血管瘤。另外,绝大多数血管瘤的治疗方法,其作用机理并不是针对血管瘤本身的发病机制,因此不能从根本上抑制瘤体细胞的增殖。

2年Leaute-Labreze等[9]报道用普萘洛尔成功治愈血管瘤患儿后,因其耐受性良好,相比类固醇副作用少,从而成为药物治疗血管瘤的新选择。其作用机制可能为:降低NO释放,收缩血管致使瘤体颜色变暗或变浅,质地变软;抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子的表达促使瘤体消退[10];加速瘤体内增生内皮细胞的凋亡[11]。普萘洛尔是相对安全的,而且不良反应发生较少,如低血糖、低血压等[12]。不良反应最快可在用药后20min出现[13],服药2h后可引起低血压,3h后可恢复正常[14]。另外,普萘洛尔会影响患儿体内糖代谢过程,有发生低血糖的风险,所以应监测患儿血糖,以免影响患儿生长发育,尤其是出生7d左右的婴儿风险更高,应引起临床重视,如果不是巨大血管瘤合并血小板下降等危重患儿,建议稍微推迟给药时间,3个月内婴儿用药后诱发低血糖的风险较高,建议在进食后服药[15]。本组病例口服普萘洛尔的患儿,服药前后用心电监护仪监测心率,18例患儿在服药后1h左右出现心率下降,约10次/min,但都在正常值范围内,一般在2～4h内恢复用药前数值;有1例患儿口服普萘洛尔后出现低血糖症状,给于静点葡萄糖后缓解,嘱咐其在喂奶后服药。有报道口服普萘洛尔导致患儿腹泻的个别案例,我科在治疗过程中,也出现过2例,但没有文献明确其发生原因,如果患儿腹泻严重,建议停服普萘洛尔,改用其他治疗方式。普萘洛尔的治疗周期较长,国内学者一般以用药至病变退缩后稳定服药满6个月为停药指征[16];国外停药标准为血管瘤完全消退,或年龄超过1岁[17],血管瘤增殖期结束。停药时应逐渐减量,前2周服药次数减半,后2周剂量减半,第5周即可停药[18]。由于普萘洛尔用药时间较长,增加了其不良反应出现的机率。所以单独应用普奈洛尔治疗婴幼儿血管瘤并非最佳治疗方案。

聚桂醇注射液,化学名称聚氧乙烯月桂醇醚,具有低毒性和低致敏性,临床应用安全性较高。起初应用于内镜下食管静脉曲张出血的止血治疗[19],后应用于静脉曲张及脉管畸形的治疗[20]。目前,硬化剂治疗已成为取代传统的手术治疗的方法之一,尤其是难治性血管瘤、脉管畸形的主流治疗手段[21]。聚桂醇硬化剂治疗婴幼儿血管瘤,在瘤体血管内注射硬化剂后,可损伤血管内皮细胞,形成血栓,从而闭塞血管,使瘤体萎缩,进而消退;在微小静脉旁注射硬化剂后,可产生无菌性炎症,压迫闭塞周围静脉血管,降低其血流速率及压力,从而产生硬化作用。聚桂醇最常见的不良反应是局部肿胀,几日后便可自行消退,偶尔有发热、一过性咳嗽等,都比较轻微,没有严重不良反应发生[22],但大剂量注射后易发生组织坏死。聚桂醇的注射剂量和瘤体的直径呈正相关,血管瘤体积越大,需要注射的剂量也越大,发生组织坏死等不良反应的几率也越高,可以将聚桂醇注射液制成泡沫硬化剂,提高表面张力,可防止血流将药液迅速冲走,并可将瘤体血管内血液尽可能排走,增加聚桂醇和血管内皮的接触时间和面积,更好的破坏血管内皮细胞,以较小剂量发挥更大的作用,有效降低药物对人体的不良反应。另外,注射时避免注入皮内,防止表皮坏死而留下瘢痕,影响美观。Matsuo等[23]报道过1例眉间血管瘤的患者,因注射聚桂醇泡沫硬化剂而导致永久性失明的案例,考虑一次性注射硬化剂量过多,局部张力增大,药物进入眼动脉所致,所以眶周血管瘤进行硬化治疗时需谨慎。陆晓逸等[24]报道1例血管瘤患儿,在硬化治疗过程中患儿出现一过性干咳、呼吸困难,立即停止硬化治疗,休息后症状逐渐消失,考虑与部分泡沫硬化剂随静脉血流进入肺部有关,应立即给予吸氧、侧卧及对症处理,一般可消退。本组病例局部注射聚桂醇硬化剂患儿,12例患儿注射后出现局部肿胀,给予局部加压包扎,约3d后消退;3例患儿注射3d后,出现瘤体局部皮肤变黑、继而坏死,经换药后2周左右愈合,遗留表浅性瘢痕;1例患儿注射过程中出现一过性咳嗽,立即停止注射,侧卧并给予低流量吸氧,5min后症状消失。

本研究30例血管瘤患儿单纯口服普萘洛尔治疗,治愈率为63.3%;30例血管瘤患儿单纯局部注射聚桂醇硬化注射治疗,治愈率为86.7%;30例血管瘤患儿普萘洛尔口服联合聚桂醇局部硬化注射治疗,治愈率为96.7%,3组治愈率、治疗时间比较差异有统计学意义(P0.05)。联合治疗组治愈率优于普萘洛尔组(P0.05),与聚桂醇组治愈率差异无统计学意义(P0.05),但联合组治疗时间较普萘洛尔组及聚桂醇组短(P0.05),两种药物治疗血管瘤作用机制不同,作用互补。普萘洛尔通过细胞介导信号分子,引导血管瘤细胞凋亡同时抵制瘤体增殖,相对于聚桂醇硬化治疗使瘤体内形成血栓而使瘤体萎缩疗程长。聚桂醇治疗瘤体较大的血管瘤,单次治疗后效果不理想,治疗间期需隔1个月左右,瘤体往往会反弹,多次、多部位、大剂量注射后不良反应发生率明显增加。普萘洛尔联合聚桂醇治疗血管瘤,极大地巩固了聚桂醇的治疗作用,减少了注射次数与剂量,同时大大缩短了口服普奈洛尔的时间,使二者治疗作用增强,不良反应发生率明显降低。临床实验结果表明,口服普萘洛尔联合聚桂醇硬化治疗婴幼儿血管瘤效果好,不良反应发生率低,可以在临床上推广应用。

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