中华医学会器官移植学分会

5胰肾联合移植排斥反应

胰肾联合移植排斥反应的发生率仅为13.7%[27]，与单独肾移植相似，但无论是诊断或治疗，都更为复杂和困难。胰肾联合移植的排斥反应，按移植物可分为移植肾的排斥反应、移植胰腺的排斥反应以及移植肾和移植胰腺同时或相继发生的排斥反应。移植肾排斥反应同单独肾移植。胰腺排斥反应参考胰腺移植临床技术操作规范。

移植胰腺及肾脏来自同一供者，移植肾排斥反应在临床表现上通常早于移植胰腺。移植肾功能可作为胰腺早期排斥反应的监测指标，诊断有赖于病理活组织检查（活检）。胰肾联合移植排斥反应按排斥反应类型可分为超急性、急性、慢性排斥反应。

5.1超急性排斥反应5.1.1临床表现及辅助检查

多发生于移植胰腺恢复血流24h内，可与移植肾超急性排斥反应同时发生。移植胰腺呈紫褐色，花斑状，质软，无血管搏动，胰液分泌减少或停止。患者可出现移植胰腺区胀痛、明显压痛，胰腺周围血性引流液增多，可伴有高热、寒战等反应[7,14]。超声检查提示移植胰腺体积肿大，内部结构欠清晰，血流明显减少或消失。血糖急剧升高，血淀粉酶升高，如出现血淀粉酶急骤下降，提示移植胰腺广泛微血栓形成。

5.1.2诊断

根据临床表现诊断超急性排斥反应，确诊有赖于病理活检。

5.1.3治疗

目前尚无有效的治疗方法，需切除移植胰腺。

5.2急性排斥反应5.2.1临床表现及辅助检查

可首先出现或仅表现为移植肾排斥反应表现，如血清肌酐升高，尿少，体质量增加，发热，血压升高，移植肾肿大、压痛等。胰腺排斥反应的表现通常晚于肾脏表现，且多为血糖或血淀粉酶升高，空腹胰岛素和C肽水平下降。膀胱引流术式患者，尿淀粉酶下降早于血糖升高，如12h或24h尿淀粉酶下降50%或更多，或较基线下降50%或更多，提示排斥反应可能[6,13,30-32]。超声检查显示移植肾肿大，血流阻力指数高；胰腺排斥反应时超声可无特征性表现，如出现胰腺体积增大，血流阻力指数升高，往往提示排斥反应较为严重。

5.2.2诊断

明确诊断需行病理活检。优先行移植肾穿刺活检，必要时行移植胰腺活检，膀胱引流术式患者可行膀胱镜下十二指肠黏膜活检[33-34]。结合病理、供体特异性抗体（donorspecificantibody，DSA）及临床表现诊断T细胞介导排斥反应（Tcell-mediatedrejection，TCMR）、抗体介导的排斥反应（antibodymediatedrejection，AMR）或混合性排斥反应。病理诊断标准参照年肾移植排斥反应Banff标准及年胰腺排斥反应Banff标准[35-36]。

5.2.3治疗

仅存在移植肾排斥反应表现，可疑胰腺排斥反应，则以移植肾排斥反应治疗为主。明确存在移植肾及胰腺排斥反应，根据病理评分及分级选择如下：（1）调整免疫抑制方案，如转换其它免疫抑制剂或加大剂量；（2）甲泼尼龙~mg冲击治疗连用3~4d；（3）耐激素类型或严重急性细胞介导的排斥反应可采用ATG治疗；（4）可疑或明确诊断的AMR可采用ATG治疗，血浆置换、双重血液滤过或免疫吸附，静脉注射用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）抑制抗体，利妥昔单抗（抗CD20抗体）清除B淋巴细胞，硼替佐米诱导浆细胞凋亡，减少抗体产生。

5.3慢性排斥反应5.3.1临床表现及辅助检查

发生于移植术后半年或1年以后。移植胰腺排斥反应常继发于移植肾排斥反应之后，少数患者可移植肾功能稳定或正常时发生。可伴有发热及移植胰腺触痛，血淀粉酶和血清肌酐升高，胰岛素及C肽水平下降，血糖缓慢升高[6,13,30-32]。超声检查表现为移植胰腺萎缩，灌注差。

5.3.2诊断

慢性排斥反应的确诊依赖于病理活检。

5.3.3治疗

慢性排斥反应的治疗效果不佳，以预防、减少危险因素为主。

6胰肾联合移植病理6.1病理诊断的方法

移植肾活检同单独移植肾活检方法相同。目前可行的胰腺活检方法包括经皮超声或CT引导下穿刺活检、开放式活检、腹腔镜活检、内窥镜下活检[33-34]。

活检的原则：首先考虑经皮活检；其次根据胰腺外分泌引流方式不同，膀胱引流胰肾联合移植可选择经膀胱镜的十二指肠或移植胰腺活检，肠道引流胰肾联合移植可采用十二指肠镜下活检[33-34]；再次选择腹腔镜活检；最后选择开放式活检。

6.2病理类型6.2.1移植肾排斥反应

同单独肾移植。

6.2.2移植胰腺排斥反应

参照年Banff标准，移植胰腺的排斥反应分为AMR、TCMR和慢性排斥反应[36]。

6.2.2.1抗体介导的排斥反应

AMR的诊断需病理与临床相结合，包括3方面的依据：（1）急性组织损伤的组织学证据，包括胰腺组织结构混乱，炎症细胞浸润，毛细血管炎，动脉内膜炎，血栓形成，腺泡细胞损伤（肿胀、坏死）；（2）腺泡间质毛细血管内皮C4d染色阳性；（3）DSA的血清学证据（HLA或其他抗原）。

临床中，AMR分为超急性AMR、急性AMR和慢性活动性AMR。

超急性AMR的病理特征为肉眼观可见移植胰腺迅速肿胀、充血，呈异常的鲜红色，镜下可见移植胰腺内动脉、静脉及其分支管壁呈明显的纤维样坏死和管腔内广泛纤维素样血栓栓塞，胰腺间质明显出血、水肿和大量的中性粒细胞浸润，以及大片胰腺实质缺血性坏死。C4d免疫组织化学（免疫组化）染色和DSA检测则可进一步明确诊断。

急性AMR的病理特征包括：（1）胰腺腺泡和腺泡间隔内的中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞浸润；（2）血管内膜炎，重度急性AMR可导致胰腺实质缺血性坏死或凝固性坏死；（3）腺泡细胞水肿、空泡变、凋亡和坏死。

急性AMR的病理分级包括：（1）Ⅰ级（轻度急性AMR），结构保存良好，轻度单核-巨噬细胞或混合（单核-巨噬细胞或嗜中性粒细胞）浸润，伴有罕见的腺泡细胞损伤（肿胀、坏死）；（2）Ⅱ级（中度急性AMR），所有组织结构存在单核-巨噬细胞或混合浸润、毛细血管扩张、毛细血管炎、动脉内膜炎、充血、多细胞腺泡细胞脱落、红细胞外渗；（3）Ⅲ级（重度急性AMR），结构混乱，间质出血的背景中散布着炎症细胞浸润，多灶性和融合性实质性坏死，动脉和静脉壁坏死，透壁性坏死性动脉炎，血栓形成（排除其它原因导致的血栓形成）。

慢性活动性AMR的病理特征包括：（1）急性AMR的病理学表现，即炎症细胞浸润、血管炎和C4d阳性；（2）移植物慢性排斥反应的特征性表现，慢性移植物动脉血管病及其间质纤维化等；（3）除外急性细胞性排斥反应。

6.2.2.2T细胞介导排斥反应

急性TCMR的病理特征包括：（1）炎症细胞浸润，多数为单核细胞（淋巴细胞、B细胞和巨噬细胞等），也可出现中性粒细胞、嗜酸性粒细胞。浸润的部位位于胰腺外分泌部的胰腺小叶间隔的纤维组织内、腺泡间和腺泡上皮内，以及各级胰腺导管上皮呈胰液导管上皮炎。（2）血管病变，动脉内膜炎、动脉炎或血管炎。

急性TCMR病理分级包括：（1）Ⅰ级（轻度急性TCMR），活动性间隔炎症[活动性淋巴细胞和（或）嗜酸性粒细胞]涉及间隔结构，静脉炎（内皮下炎症细胞浸润和中隔静脉的内皮损伤），导管炎（上皮细胞炎症和导管损伤）和（或）局灶性腺泡炎（单个小叶内2个或更少），无或轻度腺泡细胞损伤。（2）Ⅱ级（中度急性TCMR），多中心（并非融合或弥漫）腺泡炎（单个小叶内3个或更多）伴有散在（单发）腺泡细胞损伤或消失和（或）轻度的动脉内膜炎（伴有管腔狭窄25%）。（3）Ⅲ级（重度急性TCMR），弥漫的腺泡炎伴有局灶性或弥漫性多细胞或融合腺泡细胞坏死和（或）中、重度的动脉内膜炎（管腔狭窄25%）和（或）透壁性坏死性动脉炎。

慢性活动性TCMR的病理特征具备急性TCMR的特征以及移植物慢性排斥反应的特征性表现，即慢性移植物动脉血管病及其间质纤维化。

6.2.2.3慢性排斥反应

慢性排斥反应的病理特征包括：（1）慢性动脉病变：纤维内膜动脉增厚、管腔变窄，活动期可出现内膜下纤维性增生伴单核细胞浸润（T细胞和巨噬细胞）。（2）慢性移植物纤维化。

慢性动脉病变病理分级：0为阴性，管腔无狭窄；1为轻度，管腔狭窄≤25%；2为中度，管腔狭窄26%~50%；3为重度，管腔狭窄≥50%。

慢性移植物纤维化病理分级：Ⅰ级（轻度），纤维间隔扩张，纤维化30%，但腺泡小叶已被侵蚀，轮廓不规则，中央小叶区正常；Ⅱ级（中度），纤维化占30%~60%，外分泌性细胞萎缩累及周围大部分小叶（轮廓不规则）以及中央中小叶（单个腺泡间隔变薄）；Ⅲ级（重度），纤维化占60%，仅有个别腺泡组织或胰岛存在。

6.2.3非排斥反应胰腺病理6.2.3.1移植胰腺血管栓塞

多发生于术后早期（2周内），多与吻合后血流动力学紊乱有关。移植后期血管栓塞多与急、慢性排斥反应有关。病理特征：大体观察，静脉栓塞移植物水肿，暗红色甚至出血，动脉栓塞移植物呈灰白色。动静脉内可见血栓形成。镜下可见胰腺梗死改变，组织大致轮廓可，细胞结构消失[34]。

6.2.3.2胰腺炎

急性胰腺炎的临床表现为发热、移植物局部疼痛、血淀粉酶及血糖明显增高。血、尿淀粉酶骤然下降，胰液分泌量骤减，常提示胰腺广泛出血坏死，原因包括胰腺的保存和低温损伤、缺血-再灌注损伤、外科手术创伤、术后大量激素的应用以及感染等。病理特征：（1）水肿性，胰腺实质内局限性脂肪坏死灶，间质血管扩张出血、水肿伴中性粒细胞和巨噬细胞浸润；（2）坏死性，胰腺组织凝固性坏死，间质血管坏死伴继发性出血，脂肪组织坏死伴中性粒细胞和巨噬细胞浸润。

慢性胰腺炎是由持续的、反复发作的急性胰腺炎逐渐转变而来。病理特征：胰腺体积缩小，重量减轻，小叶结构紊乱，小叶间隔宽窄不一。胰腺常与周围器官和组织粘连而难以剥离。镜下，早期胰腺间质内以淋巴细胞为主的炎症浸润，间质纤维组织轻度增生，小叶内腺泡部分受累。晚期大量纤维组织增生，转化为瘢痕组织累及大多数小叶腺泡，多数腺泡为纤维组织取代，多数胰岛萎缩消失。

CMV感染性胰腺炎的病理特征：胰腺间质内淋巴细胞浸润，可在血管内皮细胞以及导管上皮细胞内形成CMV包涵体，在局灶性坏死灶内可见少数中性粒细胞浸润。

6.2.3.3移植后胰岛炎与糖尿病复发

胰腺移植后糖尿病复发表现为移植胰腺胰岛炎，发病机制可能与导致糖尿病的自身免疫性抗体有关。

根据胰岛内炎症细胞浸润数量，病理分级分为轻、中、重度：轻度，每个胰岛内浸润的炎症细胞10个；中度，每个胰岛内浸润的炎症细胞为11~55个；重度，每个胰岛内浸润的炎症细胞55个。

免疫组化：胰岛素分泌细胞减少或消失，胰高血糖素分泌细胞则基本正常，即胰岛素/胰高血糖素比值（ratioofinsulin/glucagon，I/G）明显降低，I/G1则可作为移植胰腺复发性糖尿病胰岛炎的组织学诊断依据之一。

6.2.3.4移植后淋巴组织增生性疾病

移植后淋巴组织增生性疾病（posttransplantlymphoproliferativedisease，PTLD）通常发生于移植胰腺原位，也有发生于移植胰腺以外的消化道以及中枢神经系统。绝大多数PTLD的肿瘤组织中均可呈爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）阳性。

病理特征：（1）单形性PTLD淋巴瘤，组织学表现为胰腺实质内大量单一的、异型性B细胞表型阳性的淋巴细胞浸润，同时可有不规则灶状坏死；（2）多形性PTLD淋巴瘤的细胞为不同分化阶段的B细胞，其中异型性细胞占10%~70%。

6.2.3.5移植十二指肠病理

移植十二指肠病理表现为排斥反应、感染和缺血并发症。

排斥反应：通常与移植胰腺保持一致，早期排斥反应特点为固有层淋巴细胞浸润加重，伴有显著的上皮层坏死，可累及黏膜下层和平滑肌、固有肌层。中、重度排斥反应可见血管内膜炎和血管炎。重度排斥反应出现绒毛彻底消失，上皮层广泛消失。

感染：CMV感染最常见，常在黏膜下层十二指肠腺体内发现，可累及十二指肠内任意类型细胞，以上皮细胞和内皮细胞显著。CMV感染细胞体积显著增大，有特异性核、浆包涵体，核包涵体嗜酸深染、核周透明或有空晕，浆包涵体嗜碱、呈颗粒状。

7胰肾联合移植术后复发性糖尿病7.1定义及分型

胰肾联合移植术后复发性糖尿病定义为移植术后无排斥反应状态下重新启用胰岛素或降糖药物[28]。与术前受者的糖尿病分型相似，胰肾联合移植术后复发性糖尿病可分为自身免疫型和胰岛素抵抗型。

7.2临床特点

自身免疫型糖尿病的临床主要表现为无排斥反应状态下的C肽水平下降[28]，在胰肾联合移植受者中，可以通过监测肾功能诊断出排斥反应，必要时借助胰腺活检诊断。

胰岛素抵抗型复发糖尿病的主要表现为无排斥反应状态下的高血糖，同时伴口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）、胰岛素释放试验、C肽释放试验和糖化血红蛋白异常。

7.3病理及诊断7.3.1组织学诊断

（1）自身免疫型复发糖尿病组织学上早期特征为单核细胞浸润和β细胞选择性丢失的胰岛炎[21]；（2）主要造成胰岛素分泌细胞（β细胞）破坏，而其他类型的细胞（例如α细胞）基本正常；（3）腺泡组织和血管形态正常，无炎症细胞浸润；（4）免疫组化提示胰岛炎时胰岛细胞内HLAⅠ类抗原表达增加，炎症细胞浸润以CD8+细胞为主，其与急性排斥反应的鉴别为急性排斥反应主要表现为外分泌部炎症细胞浸润和血管炎[34]。

7.3.2实验辅助诊断

（1）C肽水平渐进性下降[37]；（2）谷氨酸脱羧酶抗体和蛋白质酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体阳性或滴度升高与复发相关。

对于胰岛素抵抗型复发糖尿病的资料相对较少，当前其诊断方式主要依靠实验室诊断。

7.4治疗

（1）多种免疫抑制和T细胞耗竭疗法，可暂时耗竭自身反应性T细胞并稳定C肽，但该方案仅短期有效[38]。自身免疫型复发糖尿病对于T细胞和B细胞靶向治疗抵抗[39]。（2）造血干细胞移植，尽管有获益证据，但远期结果及风险评估尚未完成，尤其已经接受长期免疫抑制的患者会面临更多风险[40-43]。（3）由于胰肾联合移植后复发糖尿病的诊断仅限于病例报告，因此很难总结出明确的治疗方法，可进行相关检查和优化以确保获得足够的免疫抑制，或进行免疫抑制方案的调整。

8胰肾联合移植受者随访8.1术后随访内容8.1.1重点病史采集

移植后时间、病情、居住地点；询问一般性问题，如体质量、血压、尿量、血糖，有无脚踝或眼睑水肿等；询问与长期并发症有关的具体问题；记录药物的使用情况；注意患者是否服用不必要的药物；此外，对于受者潜在的心理和社会问题也应予以重视[44-45]。

8.1.2常规检查

包括血、尿常规，血生化常规，血、尿淀粉酶，血脂肪酶，糖化血红蛋白、C肽，免疫抑制剂血药浓度，移植肾与移植胰腺超声（表3）。