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川崎病（Kawasakidisease，KD），又称作皮肤黏膜淋巴结综合征，是年由日本医生川崎富作首次报道，主要的临床表现为超过5d的持续性发热、口唇及口腔黏膜改变、多形性皮疹、颈部非化脓性淋巴结肿大、双眼球结膜充血、手足硬性水肿及指端脱皮等。KD主要发生在5岁以下儿童，亚裔儿童发病率高于西方国家，具有较为明显的性别差异，男性多于女性。
KD的标准治疗方案为静脉注射丙种球蛋白联合大剂量的阿司匹林，尽管这样可以明显降低冠状动脉瘤的发生率，但冠状动脉损伤仍然存在。近年来，国内外的研究认为，KD的发病与感染、遗传易感性及免疫反应显著相关，其发病机制及治疗方面仍需要进一步的研究。本文就目前关于KD的病因、发病机制及治疗的新进展进行综述。
1.病因
1.1感染因素
目前报道有多种病原体与KD相关，包括细菌、病毒、肺炎支原体、衣原体、真菌等，流行病学调查结果亦认为KD的发病与感染有关。国外一项研究发现，有4例KD患儿被认为有病毒感染的证据，包括博卡病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒和麻疹病毒，其中2例患儿曾接种活病毒疫苗。另外，轮状病毒、腺病毒、巨细胞病毒及副流感病毒等也被认为与KD发病相关。
自年底新型冠状病毒（-NovelCoronavirus，-nCoV）感染出现后，欧美国家陆续报道了-nCov感染儿童重症病例，出现了类似不完全KD或中毒性休克综合征的症状，称为小儿炎性多系统综合征（pediatricinflammatorymultisystemsyndrome，PIMS）。该综合征在许多方面与KD相似，典型症状如草莓舌、皮疹、球结膜充血等。根据目前文献报道，KD还可以诱发巨噬细胞活化综合征，导致多器官系统功能障碍。
该项研究建立了一个诊断和评估疾病的框架，结果认为延迟治疗可能会对-nCoV相关KD患儿产生有害的影响。Loomba等在实验室检查中发现，PIMS与KD相比，患儿的C-反应蛋白、D-二聚体、铁蛋白及心肌酶升高，全血淋巴细胞计数降低。PIMS并发症复杂，包括血栓形成、缺血性事件和冠状动脉瘤的发生。以往的研究提示感染是KD发病的主要原因之一，但病原体诱发KD的机制尚不明确。我们仍需要通过多中心、大样本、前瞻性的研究来进一步探索KD的病理生理机制。
1.2遗传易感因素
遗传因素在KD的发病中起着重要的因素，逐渐成为研究热点。单核苷酸多态性（SNPs）在多个基因中，如CD40、BLK、CASP3、ITPKC、FCGR2A和HLA等，与KD和冠状动脉瘤的发生发展有关。CD40属于肿瘤坏死因子受体超家族的一员，在体液及细胞免疫中发挥重要的作用。CD40主要参与自身免疫性疾病的进程，同时，CD40信号强度增加可以使靶组织内产生促炎性细胞因子和趋化因子，进一步导致组织破坏和炎性细胞浸润。
BLK主要存在于B淋巴细胞，负责B淋巴细胞受体信号传导过程。在KD急性期和恢复期，对KD患者急性期给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）控制，BLKmRNA呈现高表达，在IVIG控制后，BLKmRNA表达量会减少，在恢复期进一步降低，提示B淋巴细胞百分比与BLK呈正相关表达。CASP3能够引起免疫细胞和细胞蛋白等细胞凋亡，在CASP3中发现了多种变异，增加了它对KD的敏感性，SNPs与KD的发病显著相关。综上所述，基因遗传因素与KD的易感性显著相关，通过大样本的人群数据研究KD的致病基因具有重要意义。
1.3免疫炎症因素
血管炎的发生主要是T细胞激活后的免疫应答和细胞因子级联放大反应，引发KD免疫系统异常活化。目前认为细胞超抗原学说以及普通抗原学说是引起KD免疫异常活化的主要原因。由于超抗原的影响，KD患者急性期外周血T细胞亚群比例异常，CD4+细胞增加，CD8+细胞减少，导致两者比值变大，提示了超抗原引起的免疫系统的异常激活在KD患者血管炎中起到了一定的作用，是形成血管免疫炎症的关键步骤。上述研究表明免疫细胞的异常激活与KD的发病关系密切。
1.4环境因素
研究发现KD的发生具有季节性，春夏季节发病率高，冬季发病率低。另外，儿童长时间的阳光暴晒也会导致KD的发生。国外对KD暴发和虫媒病毒感染季节性高峰重叠的观察研究表明，这些病原体可能是KD的触发器。委内瑞拉的报告显示，虫媒病毒感染最多的地区，同时也是KD发病率最高的地区。这些研究表明环境因素是KD发病的主要因素之一。
2.发病机制
2.1免疫系统异常活化
目前大多数研究者认为，KD的发生主要是由病原菌入侵体内，激活多种免疫细胞进而导致体内免疫系统的异常活化和炎症因子瀑布式释放的过程。研究显示T细胞活化的调节是决定KD严重性和易患性的主要因素。另外，KD患儿外周血中Foxp3表达下调，调节性T细胞数量减少及功能受损，以上均提示了调节性T细胞在KD的发生发展中的重要作用。
2.2炎性细胞因子释放
在对KD的发病机制研究中发现，多种炎性细胞因子异常表达。在KD急性期，肿瘤坏死因子（TNF-α）表达增加，直接损坏血管内皮细胞，导致血管炎的发生。因此，阻断TNF-α对于KD患儿的抗炎治疗至关重要。在建立KD小鼠模型过程中，TNF-α对于诱导冠状动脉炎症和冠状动脉瘤是必需的。有研究发现，一些细胞因子包括白介素（IL）-1、IL-18、IL-6、TNF-α等能够成功诱导KD冠状动脉炎的小鼠模型。
2.3血管内皮细胞损伤与功能障碍
血管内皮细胞的损伤与功能障碍是血管炎发生的第一步，主要是内皮细胞在一系列刺激因素的作用下，表达并释放细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等黏附分子，引起单核细胞、中性粒细胞等黏附于内皮细胞表面，进入到细胞内膜，从而激活补体进而导致内皮细胞损伤。急性期KD患儿血液呈高凝状态和血管内皮细胞功能障碍的发生主要与炎性细胞因子增多有关，也是冠状动脉损害发生的主要因素。
血管内皮生长因子（VEGF）被认为是多功能的细胞因子，主要参与血管形成以及血管通透性改变的过程。在KD患儿整个发病过程中，发现VEGF的水平均有升高，对于合并冠状动脉病变患儿VEGF的水平较无并发症的水平也出现了显著升高。可见，血管内皮细胞功能紊乱在KD的发生发展中起到了重要作用。
2.4内皮祖细胞的调控作用
内皮祖细胞是内皮细胞的前体细胞，能够参与血管生成的调节，对损伤的血管内皮细胞有修复作用。笔者课题组前期研究已经证实，在KD急性期，内皮组细胞的数量会显著增加，有利于内皮细胞的修复。在KD急性期，内皮祖细胞的增殖、黏附和迁移功能明显降低，与肿瘤坏死因子α和C-反应蛋白的表达呈负相关。目前已经有一些研究在干细胞对KD的作用机制方面进行探索，但具体临床效果需要大规模的临床研究进行证实。
3.多组学与KD之间的联系
转录组学是研究细胞表型和功能的一个重要手段。转录组测序的研究对象为特定细胞在某一功能状态下所能转录出来的所有RNA的总和，主要包括mRNA和非编码RNA。通过对基因表达的转录组广泛变化的研究显示，炎性反应和细胞黏附基因在血液和呼吸样本中、在KD和发热患者之间以及在KD的基线和随访之间表达有很大差异，此种方式可能会让我们发现独特的基因、途径和新的诊断测试，以区分KD与表型相似的发热疾病。目前通过转录组学的应用，已经发现了多个与KD有关的靶点，为今后KD的诊断和治疗提供了新的方向和策略。
蛋白质组概念可以定义为细胞、组织或机体全部蛋白质成分，蛋白质作为细胞功能活动的最初效应器，能准确反映细胞、组织或整个有机体的动态改变。近年来，蛋白质组学已广泛应用于常见的心血管系统疾病，如高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、扩张型心肌病及先天性心脏病等，为心血管疾病蛋白质水平表达变化进行动态分析。
本课题组近期研究利用同位素标记相对与绝对定量蛋白质组学技术鉴定KD冠状动脉内皮细胞损伤的蛋白标记物，结果显示KD患儿血清显著改变了HCAECs的蛋白表达模式并影响与心血管系统相关的信号通路，为KD的病理机制和治疗靶标提供了新的依据。
另外一项研究利用蛋白组学对血清蛋白进行全面筛选，并进行ELISA的特异性验证，共鉴定了6个KD蛋白生物标志物，包括蛋白S-A8、蛋白S-A9、蛋白S-A12、过氧化物酶蛋白2、中性粒细胞防御素1和1-酸性糖蛋白1。进一步的体外研究表明，SA12可能是KD的潜在治疗靶点。以上研究均能体现出蛋白质组学的优势，它可以从分子水平更深入地阐明KD的发病机制，寻找疾病标志物及药物作用靶点，为临床诊断及治疗提供支持。
代谢组是研究生物体被扰动后代谢产物种类数量及变化规律的科学，其对生物体液中的小分子代谢物进行高通量的检测和数据处理，是系统生物学的重要组成部分。国内的一项有关KD代谢组学的研究发现，KD患儿sST2、IL-33血浆水平与心血管受损的程度相关，对sST2和IL-33水平进行分析有助于评估KD患儿的心血管损伤程度及判断预后。通过代谢组学对KD的研究，可以更进一步了解KD的发病机制，探索到有效的治疗方法和药物，评估相应治疗的效果。
表观基因组学是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究，主要通过DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等方式控制基因表达。近期我国台湾地区的一项研究发现，CD在KD急性期的表观低甲基化和表达增加，证实了典型KD患者中CD的高表达与IVIG耐药相关。
另外，m6AmRNA甲基化与心血管疾病的关系逐渐成为人们的
