中国防治恶性高热专家共识（版）
王军（共同执笔人）王颖林（共同执笔人）王秀丽左云霞冯泽国米卫东（负责人）刘春元张兰李军陈绍辉拉巴次仁郭向阳（负责人）徐懋袁红斌黄宇光（负责人）章放香舒海华
恶性高热（malignanthyperthermia，MH）是一种以常染色体显性遗传为主要遗传方式的临床综合征，其典型临床表现多发生于应用挥发性吸入麻醉药，如氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷和（或）去极化神经肌肉阻滞药琥珀酰胆碱之后。据文献报道，高强度训练等非药物因素也可诱发MH[1-3]。临床上爆发型MH患者表现为核心体温急剧升高和重度酸中毒，其机制是骨骼肌细胞内Ca2+水平调节的迅速失衡和随之产生的持续性骨骼肌代谢亢进，可进一步发展为横纹肌溶解（rhabdomyolysis）[4-5]。MH具有罕见、起病急、病情进展迅速、死亡率高等特点，在国际上受到高度重视，在欧洲、美国、日本等多个国家均已成立MH研究中心，建立热线电话，出台相关专家共识和指南并定期进行更新[6-7]。
一、流行病学
MH的流行病学资料有限，主要原因包括：难以实施大规模的MH诊断试验；MH易感者接触诱发因素有时并无典型的临床表现；单纯依靠临床表现诊断MH仍有争议；流行病学统计时未能纳入所有MH病例等。
据国外文献报道[1-2]，全身麻醉下儿童MH的发病率（1/）高于成人（1/），男性多于女性；MH多发生于合并先天性疾病如特发性脊柱侧弯、斜视、上睑下垂、脐疝、腹股沟疝等的患者。二十世纪六十年代MH病死率高达90%，随着对MH研究不断深入、诊断治疗水平不断提高、以及针对性治疗药物的普及，目前发达国家已将MH病死率控制在5%～10%以下。多年来，我国一直有MH病例的散发报道，但尚缺乏流行病学系统研究。据不完全统计，我国MH病死率高达73.5％[8,9]。
二、发病机制
MH是骨骼肌细胞的钙离子调节障碍导致的细胞内钙离子水平异常升高，引起骨骼肌强直收缩、产热增加等高代谢表现，进而发展为多脏器功能障碍甚至衰竭。MH易感者的骨骼肌神经肌肉接头功能正常，未发作时肌浆中钙离子浓度也正常。但因其骨骼肌细胞内肌浆网膜上的RYR1（ryanodinereceptor1）存在异常，在触发因素（主要是挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱）的作用下，发生钙离子释放异常增加而不能有效再摄取，导致肌浆内钙离子浓度持续增高，骨骼肌细胞发生强直收缩，其结果是：1.产热增加导致核心体温急剧增加，CO2生成急剧增加导致呼吸性酸中毒；2.高代谢状态增加机体氧耗，导致缺氧和代谢性酸中毒；3.骨骼肌缺血缺氧损伤，发生横纹肌溶解，导致细胞内钾离子和肌红蛋白等释放，高血钾可诱发心律失常，肌红蛋白堵塞肾小管可导致肾功能损害；4.骨骼肌细胞坏死可诱发机体严重炎症反应，激活凝血系统，导致弥散性血管内凝血，多器官功能衰竭[1-7]。
三、遗传学特点
MH属于常染色体显性遗传病。研究证实RYR1基因异常是大部分MH发生的分子生物学基础。该基因(OMIM：)位于人类染色体19q12-q13.2，约kb，包括个外显子，编码骨骼肌肌浆网钙通道蛋白－RYR1。与MH相关的突变主要集中在该通道蛋白N端35～位氨基酸(外显子2～18)、C端～位氨基酸(外显子90～)和中间区域～位氨基酸(外显子39～46)。在人类其他染色体上的基因改变也可能与MH有关，这些基因包括：(1)17q11.2-q24上编码二氢吡啶受体α1亚单位的基因(MHS2；OMIM：)；(2)7q21-22上编码L-型Ca2+离子通道α2/δ亚单位的基因(MHS3；OMIM：)；(3)3q13.1上的基因(MHS4；OMIM：)；(4)1q32上编码Na+离子通道α亚单位和L-型Ca2+离子通道β和γ亚单位的CACNA1S基因(MHS5；OMIM：)[1,10-11]。
四、临床表现
MH可分为以下四种类型[1,5,12-13]，其中爆发型MH具有典型的临床表现，是临床通常所指的MH。尽管其他类型MH临床表现不典型，但也可因诱发药物的作用时间延长而转变为爆发型MH，应引起足够重视。
1．爆发型：多以高碳酸血症为首发症状，特点是在通气量正常或者高于正常的情况下呼气末CO2仍然持续升高，核心体温急剧升高（可能是早期，也可能是晚期体征，最高可达40℃以上），可同时合并呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、心动过速、肌肉僵硬。如治疗措施不及时，多数患者在数小时内死于严重酸中毒、高钾血症、顽固性心律失常和循环衰竭。在发病24~36h内，上述症状可能再次发作。爆发型MH至少包括以下症状体征中的3种：心脏相关症状、酸中毒、高碳酸血症、体温升高、肌肉强直。
2．咬肌痉挛型：使用琥珀酰胆碱后患者出现咬肌僵硬，可能是MH的早期症状。肌酸激酶（creatinekinase，CK）可发生变化。
3．延迟发作型：不常见。可能在全身麻醉结束后才出现，通常在术后1h之内开始。
4.单纯横纹肌溶解型：一般术后24h内出现，横纹肌溶解的严重程度不能由合并疾病和手术因素来解释。
MH的典型临床表现源于骨骼肌高代谢与损伤，心血管、呼吸、消化、泌尿等系统的改变都是继发于骨骼肌强直收缩和横纹肌细胞溶解。MH患者的体温调节中枢正常，核心体温升高是由于骨骼肌强烈收缩产生的热量不能及时散发到周围环境中造成的。临床工作中，使用挥发性吸入麻醉药和（或）琥珀酰胆碱后，出现不明原因的呼气末CO2升高，过度通气无效时，应该立即检查肌肉张力、监测患者核心体温。如果呼气末CO2升高、核心体温升高和肌张力增高三者同时出现时，应高度怀疑MH，立即停止挥发性麻醉药物使用，同时监测血气、电解质、CK和肌红蛋白。术前CK异常增高、不能排除隐性肌肉疾病的患者，应慎用挥发性吸入麻醉药物和琥珀酰胆碱。
五、诊断
1.临床诊断：MH评分标准（clinicalgradingscale，CGS）是目前最常用的临床诊断标准。CGS将临床表现分为七大类，分别计分，每一大类仅计一个最高分。总计分在50分以上，临床可基本诊断为MH，不同得分对应不同的MH可能性（表1和2）[5,12]。
临床评分为“几乎肯定”就可以临床诊断MH，“较大可能”和“很可能”考虑为MH疑似，对临床诊断MH和MH疑似患者应进一步行基因检测。
表1.MH的临床评分
项目
指标
分数
肌肉僵硬
全身肌肉僵硬(不包括由于体温降低和吸入麻醉苏醒期间及苏醒后即刻所导致的寒颤)
静脉注射琥珀酰胆碱后咬肌痉挛
15
15
肌溶解
静脉注射琥珀酰胆碱后CK＞20,IU
未应用琥珀酰胆碱麻醉后CK＞10,IU
围术期出现肌红蛋白尿
尿肌红蛋白＞60μg/L
血清肌红蛋白＞μg/L
全血/血清/血浆K+＞6mEq/L(不包括合并肾衰时)
15
15
10
5
5
3
呼吸性酸中毒
在分钟通气量足够的情况下,呼气末CO2分压＞55mmHg
在通气正常的情况下,动脉血CO2分压＞60mmHg
在自主呼吸条件下,呼气末CO2分压＞60mmHg
在自主呼吸条件下,动脉血CO2分压＞65mmHg
异常的高碳酸血症
异常的呼吸过速
15
15
15
15
15
10
体温升高
围术期体温异常快速的升高(需根据麻醉医生的判断)
围术期体温异常升高（＞38.8℃）（需根据麻醉医生的判断)
15
10
心律失常
异常的心动过速
室性心动过速或室颤
3
3
家族史(仅用于筛选易感者)
直系亲属中有MH家族史
非直系亲属中有MH家族史
15
5
其他
动脉血气显示碱剩余低于-8mEq/L
动脉血气显示pH＜7.25
静脉注射丹曲林钠后呼酸及代酸很快纠正
有MH家族史伴有静息状态下CK升高
有MH家族史伴有以上表现的任一种
10
10
5
10
10
表2.MH临床评分结果与发生MH可能性
得分范围
级别
发生MH可能性
0
1
极不可能
3~9
2
不可能
10~19
3
接近于可能
20~34
4
较大的可能性
35~49
5
很可能
50+
6
几乎肯定
2.确诊方法：目前，咖啡因-氟烷骨骼肌收缩试验仍为确诊MH的标准诊断方法[1-2,5]。该试验一般在年龄超过8岁、体重20kg以上患者中实施。具体操作程序：取患者股四头肌或其他长肌近肌腱部位的肌纤维2～3cm，固定于37℃恒温Krebs液内并持续通入含5%CO2的氧气，连接张力传感器和电刺激仪，给予一定电刺激，测定不同浓度氟烷和（或）咖啡因作用下肌肉张力的改变。根据欧洲MH研究组和北美MH研究组不同的实验条件和相应结果做出诊断。
欧洲MH诊断标准要求氟烷及咖啡因试验均为阳性才诊断为MH易感者，均为阴性时诊断为非MH易感者，如果仅咖啡因试验阳性则诊断为咖啡因型可疑MH；如果仅氟烷试验阳性则诊断为氟烷型可疑MH。北美MH诊断标准则强调氟烷及咖啡因试验中任一试验阳性就诊断为MH易感者，均阴性才诊断为非MH易感者[13-14]。
因为咖啡因-氟烷骨骼肌收缩试验需要新鲜骨骼肌进行测试，当MH发生时立即实施本试验相对困难。因此，本诊断检测多用于易感者的筛查和确诊。
3.基因检测：人类MH基因学改变较复杂，在基因突变分析时可能出现假阴性结果，因此目前尚不能直接通过基因检测的方法确诊MH。但可对确诊或MH疑似患者进行基因突变热点区的检测，同时检测其直系亲属，如携带与患者相同的突变即可诊断为MH易感者；如未发现与患者相同的突变也不能排除MH易感者的诊断，尚需要氟烷-咖啡因骨骼肌体外收缩试验明确诊断[5,10,15]。
六、鉴别诊断
1.抗精神病药恶性综合征(neurolepticmalignantsyndrome，NMS)：NMS
是一种与使用抗精神病药相关的危及生命的代谢紊乱，相关代表药物包括氟哌啶醇和氟哌利多，临床表现包括肌肉强直、核心体温升高（38°C）、血压不稳、心动过速、呼吸急促和多汗等[5,16-17]。NMS患者在发病后也有肌肉强直收缩，其临床表现与MH非常相似，但两种疾病发病原因与机制完全不同，NMS患者的肌肉强直是中枢性原因导致的。术前详细了解抗精神病药的用药史有助于鉴别。
2.肌营养不良症（musculardystrophy）：肌营养不良症是一组以进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性为特征的遗传性疾病[18-19]。患者有骨骼肌损害的相关临床指标变化，因其有家族史和既往史，故可与MH区分。
3.中央轴空肌病(centralcoredisease，CCD)：CCD为散发性，患者出生后即起病，多表现为“软婴儿”，此后运动发育迟缓，可伴有脊柱侧弯、先天性髋关节脱位、四肢关节挛缩等，肌张力低下，腱反射正常或减弱、消失，智力正常。重症患儿不能站立，坐立不稳，多数病例进展缓慢，重者常因呼吸困难和肺部感染而死亡。血清CK多正常或轻微升高，肌电图正常或呈肌源性损害[5,20]。
4.横纹肌溶解症（rhabdomyolysis）：围手术期引起横纹肌损害和溶解的因素很多。MH与非麻醉用药所引起的横纹肌损害的区别在于：MH易感者骨骼肌细胞内的肌浆网膜存在先天缺陷，平常虽无异常表现，但在诱发药物的作用下可出现骨骼肌强直收缩，从而出现横纹肌溶解的表现；而其他非麻醉用药诱发横纹肌溶解的可能机制多为药物对骨骼肌细胞膜的直接损害（如降脂药）或神经递质异常（如NMS）等，骨骼肌本身并不存在先天异常[5,21]。
七、预防
对于MH易感者，关键是预防为主，避免MH发作，应做到以下几点[1,5-7,22-23]。
1.麻醉前仔细询问家族史：对全身麻醉患者，特别是计划使用挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱者，应详细询问是否有可疑MH麻醉史及家族史。应高度
